组成图示
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传感器类型
综述或非传感器论文
检测对象
高/低分子量透明质酸（HMW-HA/LMW-HA）、骨桥蛋白（OPN）；样品基质：体外T细胞培养体系、RAG-1−/−小鼠结肠炎模型
检测原理
完整HMW-HA作为ECM信号，与T细胞表面CD44结合并交联多个CD44分子，在TCR/CD3和CD28共刺激下激活p38与ERK1/2 MAPK通路，诱导CD4+CD62L−FoxP3−效应记忆T细胞产生IL-10，形成具有抑制功能的TR1。LMW-HA因链长短无法有效交联CD44，不能诱导TR1。慢性炎症ECM成分OPN通过CD44及αVβ3整合素（RGD基序）以剂量依赖方式抑制该诱导，RGD肽或β3抗体可阻断，RGE肽不能。硫酸肝素（HS）结合IL-2可延长其作用并增强IL-10产生。信号强度随HMW-HA完整性、CD44交联程度及OPN浓度变化，最终通过IL-10蛋白/mRNA和体内结肠炎抑制读出。
检测灵敏度
未报告
效应效果
体系具有明显选择性：HMW-HA促进IL-10，LMW-HA、胶原和纤维蛋白原不促进；CD44−/−小鼠中诱导受损，证明CD44依赖。OPN剂量依赖抑制HMW-HA诱导，RGD肽和β3整合素抗体阻断，RGE肽不阻断。诱导的TR1在RAG-1−/−结肠炎模型中改善生存并降低组织学评分；PBS组90%死亡，nTreg完全消除疾病。HMW-HA未显著增加IFN-γ（P=0.079）或TNF-α（P=0.504）。HA/HS/COL水凝胶加IL-2较板固定HMW-HA显著增强IL-10（P=0.037），HA/COL不显著（P=0.23）。作者认为ECM完整性可作为免疫调节策略。
传感器的构成
- 基底/支撑层：组织培养板或Extracel/Extracel-HP水凝胶，承载ECM成分并递送抗原刺激
- ECM修饰层：高/低分子量透明质酸（HMW-HA/LMW-HA）、胶原（COL）、纤维蛋白原（FB）、硫酸肝素（HS），提供完整性或炎症微环境信号
- 识别元件：T细胞表面CD44、TCR/CD3、CD28、整合素αVβ3，识别HA/OPN并传递激活信号
- 信号转导元件：p38和ERK1/2 MAPK通路，介导IL-10转录与产生
- 抑制/调控元件：骨桥蛋白（OPN）、RGD/RGE肽、β3整合素抗体，通过CD44/αVβ3调控TR1诱导
- 读出层：IL-10蛋白/mRNA、细胞内染色及细胞因子检测，反映TR1诱导水平
中文摘要
我们描述了细胞外基质（ECM）作为炎症微环境生物传感器在维持外周免疫耐受中的关键作用。我们证明透明质酸（HA）可在小鼠和人体系统中促进常规T细胞前体诱导产生Foxp3阴性、产生IL-10的调节性T细胞（TR1）。据我们所知，这是首次报道ECM成分诱导调节性T细胞。完整HA是修复组织的特征，可诱导能够以IL-10依赖方式在结肠炎小鼠模型中消除疾病的TR1；而碎片状HA是炎症组织的特征，不能诱导TR1，表明组织完整性在该体系中起决定性作用。该体系中的TR1前体细胞为CD4+CD62L−FoxP3−，提示效应记忆细胞在完整HA背景下再次遇到相应抗原时可获得调节表型。基质完整性信号因此可能在维持外周耐受中发挥核心作用。该TR1诱导由CD44交联及p38和ERK1/2信号介导。慢性炎症ECM成分骨桥蛋白（osteopontin）亦以CD44依赖方式抑制该诱导，表明CD44信号是TR1诱导命运决定的枢纽。最后，我们证明合成基质可重现TR1诱导信号。这些结果揭示了基质微环境在免疫调节中的重要作用，并提出独特的免疫调节策略。
英文摘要
We describe a role for ECM as a biosensor for inflammatory microenvironments that plays a critical role in peripheral immune tolerance. We show that hyaluronan (HA) promotes induction of Foxp3- IL-10-producing regulatory T cells (TR1) from conventional T-cell precursors in both murine and human systems. This is, to our knowledge, the first description of an ECM component inducing regulatory T cells. Intact HA, characteristic of healing tissues, promotes induction of TR1 capable of abrogating disease in an IL-10-dependent mouse colitis model whereas fragmentary HA, typical of inflamed tissues, does not, indicating a decisive role for tissue integrity in this system. The TR1 precursor cells in this system are CD4(+)CD62L(-)FoxP3(-), suggesting that effector memory cells assume a regulatory phenotype when they encounter their cognate antigen in the context of intact HA. Matrix integrity cues might thereby play a central role in maintaining peripheral tolerance. This TR1 induction is mediated by CD44 cross-linking and signaling through p38 and ERK1/2. This induction is suppressed, also in a CD44-dependent manner, by osteopontin, a component of chronically inflamed ECM, indicating that CD44 signaling serves as a nexus for fate decisions regarding TR1 induction. Finally, we demonstrate that TR1 induction signals can be recapitulated using synthetic matrices. These results reveal important roles for the matrix microenvironment in immune regulation and suggest unique strategies for immunomodulation.