组成图示
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传感器类型
电化学生物传感器
检测对象
前列腺癌目标DNA（prostate cancer target DNA）；样品基质：磷酸盐缓冲液（PBS, pH 7.3）中的DNA溶液，含氧化还原探针。
检测原理
Au工作电极表面固定单链前列腺癌探针DNA，加入互补目标DNA后发生杂交，形成双链DNA并使电极表面负电荷增加。该负电荷层阻碍亚铁氰化钾/铁氰化钾氧化还原探针在电极表面的电子转移，降低氧化/还原电流，增大电荷转移电阻并改变双电层电容。片上三电极恒电位仪在参比电极施加小信号正弦电压（1 Hz–10 kHz），工作电极记录响应电流。频率响应分析（FRA）将响应电流与同步正弦/余弦数字系数相乘并积分一个周期，分离阻抗实部和虚部。双斜率乘法ADC通过调节充电时间实现乘法，用计数器累加实现积分，输出数字阻抗谱。目标DNA浓度越高，表面双链越多，氧化还原电流下降和阻抗增加越明显。该过程为无标记检测，无额外酶促或核酸放大。
检测灵敏度
—
效应效果
该芯片采用0.13 μm CMOS工艺，面积1.05 mm×1.6 mm，单通道0.06 mm²、功耗42 μW（1.2 V）。输入电流覆盖100 fA–400 nA，静态动态范围累计140 dB、1 MHz下55.4 dB，ENOB为9.3；DAC THD大于42 dB。对电极模型，实部/虚部相对误差分别低于8.4%和7.5%。DNA实验中，非互补目标DNA不显著改变阻抗，非特异吸附可忽略；互补前列腺癌目标DNA使铁氰化钾氧化还原电流下降、阻抗升高。3片芯片各20次测量的3σ误差棒给出实部/虚部噪声裕度约18.3 kΩ和20.9 MΩ。作者认为其动态范围高、LSB灵敏度低，可实时监测DNA杂交并用于前列腺癌筛查。
传感器的构成
- 基底/换能器：0.13 μm CMOS芯片顶层Al金属开孔，无电沉积Ni(2 μm)/Pd(0.2 μm)/Au(0.1 μm)形成生物相容电极。
- 工作电极：Au工作电极（WE），尺寸55 μm×55 μm、5 μm×5 μm、2 μm×2 μm，用于固定探针DNA并记录氧化还原电流/阻抗。
- 参比/辅助电极：Au参比电极（RE）和辅助电极（CE），宽45 μm，由片上三电极恒电位仪驱动，维持WE-RE电位。
- 识别元件：单链前列腺癌探针DNA（probe DNA）固定于Au WE表面，与互补目标DNA（target DNA）杂交。
- 氧化还原探针：亚铁氰化钾K4[Fe(CN)6]（potassium ferrocyanide）作为无标记电子转移指示剂；实验验证使用铁氰化钾K3[Fe(CN)6]。
- 电解质缓冲液：1 M磷酸盐缓冲液（PBS, pH 7.3），提供离子导电环境，含0.1 mM或1 mM铁氰化钾用于验证。
- 片上读出电路：可编程波形发生器（R-2R DAC、SRAM1）、数字图案发生器（SRAM2）、16通道双斜率乘法ADC（DS-MADC）与三电极恒电位仪，用于FRA阻抗提取。
中文摘要
本文提出一种16通道混合信号CMOS DNA分析仪，用于无标记电化学DNA检测。该芯片采用频率响应分析（FRA）方法，从生物传感器中提取阻抗的实部和虚部。FRA算法所需的乘法和积分两项计算密集型运算，由通道内双斜率乘法模数转换器（DS-MADC）在混合信号域完成，从而显著降低面积和功耗。输入电流与数字系数的乘法通过调节计数器控制的ADC充电阶段持续时间实现；积分则通过对多个输入样本的输出数字位进行累加实现。原型芯片采用0.13 μm标准CMOS工艺制造，面积为1.05 mm×1.6 mm，并在前列腺癌DNA检测中得到验证。每个通道仅占0.06 mm²，在1.2 V电源下功耗为42 μW。
英文摘要
We present a 16-channel, mixed-signal CMOS DNA analyzer that utilizes frequency response analysis (FRA) to extract the real and imaginary impedance components of the biosensor. Two computationally intensive operations, the multiplication and integration required by the FRA algorithm, are performed by an in-channel dual-slope multiplying ADC in the mixed-signal domain resulting in minimal area and power consumption. Multiplication of the input current by a digital coefficient is implemented by modulating the counter-controlled duration of the charging phase of the ADC. Integration is implemented by accumulating output digital bits in the ADC counter over multiple input samples. The 1.05 mm×1.6 mm prototype fabricated in a 0.13 μm standard CMOS technology has been validated in prostate cancer DNA detection. Each channel occupies an area of only 0.06 mm² and consumes 42 μW of power from a 1.2 V supply.