Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
2020
Mayrhofer JE, Enzler F, Feichtner A, Röck R 等 14 人
靶向激酶疗法有望改善癌症患者生存，但不同癌症中激酶突变谱具有不同功能特性，需要突变导向治疗。除翻译后修饰和分子间相互作用外，疾病突变会重塑全长激酶构象并影响其活性。BRAF 在黑色素瘤与非小细胞肺癌中的突变谱明显不同。本文提出将激酶构象（KinCon）报告平台用于活细胞中自抑制激酶活性状态的靶向测量。基于生物发光的 KinCon 生...
IUBMB life
2020
Enzler F, Tschaikner P, Schneider R, Stefan E
激酶改变具有不同的功能特征，需要针对激酶突变的治疗策略。除磷酸转移活性、蛋白丰度和分子间相互作用外，特定患者突变还可诱导病理性激酶构象。尽管靶向临床相关肿瘤激酶功能的先导分子研究取得重要进展，但许多激酶仍未纳入药物发现。部分原因在于追踪激酶活性存在困难。需要化学探针来功能注释激酶功能，而某些激酶活性并不依赖磷酸转移，这类非催化功能与...
Methods in enzymology
2014
Simard JR, Rauh D
尽管数百种激酶抑制剂处于药物发现和临床前阶段，FDA 批准的激酶抑制剂数量仍明显偏低，反映出激酶抑制剂开发面临的挑战。以 ATP 竞争性抑制剂靶向蛋白激酶是经典策略，但 ATP 结合位点高度保守，常导致抑制剂选择性差。为解决该问题，作者开发了一种高通量筛选技术，可鉴别通过结合激酶结构域变构口袋而稳定非活性激酶构象的抑制剂。本文描述如...