tau病以神经元或胶质细胞中错误折叠tau蛋白聚集为特征。本研究利用NanoBiT（NanoLuciferase Binary Technology）结构互补报告系统，对Spectrum Collection等化合物库筛选tau自相互作用抑制剂，并经剂量反应、细胞毒性和微管去稳定化评估。作者建立种子诱导tau相互作用生物传感器和无细...
肠道微生物组日益被认为是神经退行性疾病的风险修饰因子，但其机制仍不清楚。本文显示，hTau.P301S 渐进性 tau 病小鼠模型出现肠道微生物组成与功能改变，而基于淀粉样蛋白的 5xFAD 或 3xTg 阿尔茨海默病模型未重现该改变。通过慢性抗生素处理破坏肠道微生物组，可加重 hTau.P301S 小鼠的认知缺陷和 tau 病理，...
神经退行性tau病可能通过病理性tau聚集体在细胞间播种而进展：聚集体从一个细胞释放，进入邻近或相连细胞，并作为模板在胞质内复制自身。播种在数小时内发生，提示存在未知调控因子。作者利用邻近标记鉴定种子暴露后5小时内调控种子扩增的蛋白：将split-APEX2融合到tau重复域（RD）C端，在种子诱导的胞内tau聚集后5小时重建过氧化...
tau病是一类以tau蛋白错误折叠和病理性聚集为特征的神经退行性疾病，胆固醇代谢紊乱也参与多种神经退行性疾病，但胆固醇失调与tau病理的关系尚不清楚。作者利用体外和离体tau聚集检测，结合工程化tau生物传感器细胞系及携带常染色体显性P301L tau突变和健康对照的人类iPSC衍生神经元，研究胆固醇失调对tau的影响。结果显示，过...
阿尔茨海默病（AD）与tau蛋白在脑内聚集相关，但抗体治疗疗效有限。传统动物来源抗体常存在靶点结合弱、产量低和脑递送差等问题。本研究提出一种结构导向的抗体设计方法，将已确定的纤维帽状淀粉样抑制序列移植到骆驼重链抗体片段（纳米抗体）的CDR3区，使其能够结合tau纤维末端并阻止纤维延长。第一代纳米抗体（VDW、W3、WIW）在接种AD...
携带tau聚集体的病变是tau病性神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）的病理标志和潜在介导因素。分子伴侣DJ-1在这些疾病中与tau病理共定位，但二者功能联系不明。本研究在体外以分离蛋白考察tau/DJ-1相互作用的后果。在促进聚集条件下，将DJ-1加入全长2N4R tau后，以浓度依赖方式抑制纤维形成的速率和程度。抑制活性为低亲和力...
tau 病如阿尔茨海默病以微管相关蛋白 tau 错误折叠和进行性积累为特征。分子伴侣负责维持蛋白稳态，随年龄失衡可促进神经退行性疾病进展。环孢素蛋白是具有肽基脯氨酰异构酶活性的研究不足但前景良好的伴侣蛋白，可能在调控 tau 聚集方面发挥保护作用。采用 Thioflavin T（ThT）荧光法监测体外 tau 聚集，发现 PPIA ...
tau病以细胞内纤维状tau缠结沉积为特征，但病理性tau种子的神经元间传播先于主要tau负荷形成。tau重复域中两个淀粉样基序VQIINK（R2）和VQIVYK（R3）可自身组装成富β-折叠纤维，但单独并不形成具种子能力的纤维；相反，完整R3区可自聚合并形成具种子能力纤维。本研究旨在鉴定tau重复域中决定种子形成及其对细胞内tau...
在阿尔茨海默病中，Tau病理被认为在相互连接的脑区细胞间传播。然而，在Tau病发展过程中释放到脑间质液（ISF）的Tau形式及其病理意义仍不清楚。结合体内微透析与生化分析，我们发现Tau转基因小鼠脑ISF中的人Tau（hTau）被截短，包含至少10个跨越整个Tau蛋白的不同片段。该片段化模式在不同Tau转基因模型、病理阶段和脑区相似...
tau 蛋白病是一类以 tau 蛋白异常聚集为特征的神经退行性疾病。家族性病例中 MAPT 基因突变通常降低 tau 与微管的结合并促进胞质不溶性聚集。近期发现的 Q336H 突变与 Pick 病相关，体外研究显示其反而增强微管聚合，表现出与其他 tau 突变相反的特性。本研究利用构象敏感 tau 生物传感器 CST，在活细胞中表征...
阿尔茨海默病是以β-淀粉样蛋白斑块和tau神经原纤维缠结为特征的蛋白病，而原发性tau病仅表现为tau病理。Fyn激酶在β-淀粉样蛋白介导的tau依赖性突触毒性中起关键作用，但其是否独立于β-淀粉样蛋白调控tau病理尚不清楚。作者构建了将突变tau过表达与Fyn基因敲除结合的Tg/Fyn-/-小鼠。结果显示，Tg/Fyn-/-小鼠皮...
Tau 蛋白聚集是 tau 蛋白病共同病理特征，其积累与细胞毒性和神经元退行性变直接相关。由于缺乏监测 Tau 聚集的合适方法，相关治疗研究进展缓慢。本研究建立了一种基于活细胞的检测体系，用于检测和定量活细胞内 Tau 聚集。该体系采用分子内 FRET 生物传感器 CST，可监测不同细胞条件下 Tau 聚集的分子动态。作者筛选了能够...
缺血性白质损伤在年龄相关认知下降、血管性痴呆和阿尔茨海默病中日益受到重视，但缺血性轴突损伤对皮层神经元的影响仍不清楚。作者采用小鼠亚皮层白质缺血损伤模型，结合逆行神经示踪、磁激活细胞分选与流式细胞分选，捕获第5层皮层神经元并进行 RNA 测序。结果显示，卒中损伤的深层皮层神经元显著上调微管亲和性调控激酶 Mark4。卒中诱导的 Ma...
聚集的 tau 蛋白与包括阿尔茨海默病在内的 20 多种神经退行性疾病相关。既往研究表明 tau 序列片段 VQIINK 和 VQIVYK 驱动其聚集，但基于 VQIVYK 结构设计的抑制剂只能部分抑制全长 tau 聚集，且不能抑制全长纤维的成核种子作用。本文证明 VQIINK 是更强的 tau 聚集驱动片段。作者利用冷冻电镜方法中...
阿尔茨海默病中淀粉样β斑块与神经原纤维缠结共存，但二者是否病理相关仍不确定。作者选取早期 tau 病理（Braak II）且有无淀粉样斑块的人脑组织，利用成熟的 HEK 细胞生物传感器检测 tau 聚集/种子活性。结果显示，与无斑块病例相比，含斑块病例的海马和后海马旁回匀浆诱导 HEK 细胞中 tau 聚集的能力增强约2–3倍，而 ...