阿尔茨海默病（AD）与tau蛋白在脑内聚集相关，但抗体治疗疗效有限。传统动物来源抗体常存在靶点结合弱、产量低和脑递送差等问题。本研究提出一种结构导向的抗体设计方法，将已确定的纤维帽状淀粉样抑制序列移植到骆驼重链抗体片段（纳米抗体）的CDR3区，使其能够结合tau纤维末端并阻止纤维延长。第一代纳米抗体（VDW、W3、WIW）在接种AD...
帕金森病（PD）与α-突触核蛋白（α-syn）错误折叠并聚集形成路易小体密切相关。HtrA1 是一种 PDZ 结构域丝氨酸蛋白酶，可降解与阿尔茨海默病相关的纤维状 tau。本研究证明 HtrA1 能抑制 α-syn 以及肌萎缩侧索硬化/额颞叶痴呆相关蛋白 FUS 和 TDP-43 的聚集。HtrA1 的蛋白酶结构域对抑制聚集是必要且...
突触核蛋白病如帕金森病（PD）、路易体痴呆（DLB）和多系统萎缩（MSA）的共同病理特征是错误折叠的α-突触核蛋白（α-syn）在脑内积累。携带α-syn遗传突变的PD患者通常发病更早、症状更重，因此解析遗传突变对α-syn纤维结构的影响有助于理解这些疾病的结构基础。本文报道了含A53E遗传突变的α-syn纤维的3.38 Å冷冻电镜...
本研究报道了一种基于溶菌酶淀粉样纤维（AF）上分子印迹聚合物（MIP-AF）的电化学阻抗谱（EIS）色氨酸（Trp）传感器。以苯胺为单体，在 Trp 模板存在下经 FeCl3/HCl 化学氧化聚合包覆 AF，形成 MIP-AF；模板洗脱后留下对 Trp 具有高亲和力的识别空腔。MIP-AF 表现出快速吸附和较大结合容量（50 µM ...
tau病以细胞内纤维状tau缠结沉积为特征，但病理性tau种子的神经元间传播先于主要tau负荷形成。tau重复域中两个淀粉样基序VQIINK（R2）和VQIVYK（R3）可自身组装成富β-折叠纤维，但单独并不形成具种子能力的纤维；相反，完整R3区可自聚合并形成具种子能力纤维。本研究旨在鉴定tau重复域中决定种子形成及其对细胞内tau...
tau蛋白病理性聚集形成不溶性聚集体是神经退行性疾病标志，但疾病特异性tau聚集体结构（tau strains）如何产生仍不清楚。本文证明全长tau蛋白可在无辅因子条件下聚集成具有种子活性的淀粉样纤维，并能隔离RNA。结合固态NMR和生化实验，证明无辅因子tau纤维具有刚性核心，其大小和位置与皮质基底节变性患者脑内纯化tau纤维的刚...
蛋白质错误折叠可形成具有自我传播能力的病理性聚集体（种子），在阿尔茨海默病、帕金森病、朊病毒病等神经退行性疾病中既是致病因子，也可作为生物标志物。本文综述了利用种子诱导单体聚合的超灵敏检测策略，包括蛋白错误折叠循环扩增（PMCA）、重组朊蛋白 PMCA（rPrP PMCA）、振荡诱导转化（QuIC）、淀粉样种子检测（ASA）和实时振...
α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）淀粉样纤维沉积是帕金森病、路易体痴呆和多系统萎缩等突触核蛋白病的组织学标志，α-syn 遗传突变与其中两种疾病相关。为理解突变如何改变纤维结构并影响致病性，作者利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）解析了携带 H50Q 遗传突变的 α-syn 纤维结构。结果显示，H50Q 突变形成...
聚集的 tau 蛋白与包括阿尔茨海默病在内的 20 多种神经退行性疾病相关。既往研究表明 tau 序列片段 VQIINK 和 VQIVYK 驱动其聚集，但基于 VQIVYK 结构设计的抑制剂只能部分抑制全长 tau 聚集，且不能抑制全长纤维的成核种子作用。本文证明 VQIINK 是更强的 tau 聚集驱动片段。作者利用冷冻电镜方法中...
本研究采用55 MHz无线石英晶体微天平（W-QCM）生物传感器，对Aβ1-40和Aβ1-42肽在不同种子上的沉积过程进行了长达约40小时的实时监测。先将溶解的肽溶液在pH 7.4和4.6下搅拌，使其成核并生长为不同结构的种子，并将种子固定在传感器芯片上；随后在中性pH下流动分离的Aβ肽，使体系主要反映种子与单体或小多聚体之间的相互...
肽和蛋白具有自组装成淀粉样纤维的固有倾向，某些纤维可在生物体内作为朊病毒自我传播，并向宿主传递特征。某些淀粉样物种能作为朊病毒而另一些不能的机制尚未完全理解。酵母朊病毒系统实验上高度可操作，但组装过程的生物物理与动力学定量理解仍具挑战。本文研究酿酒酵母（S. cerevisiae）和 paradoxus 酵母（S. paradoxu...
细胞和动物模型研究表明，分子伴侣在体内控制蛋白错误折叠和淀粉样形成过程中发挥重要作用。此外，伴侣蛋白还参与酵母中朊病毒表型的出现、传播和清除。近年来，为阐明其机制，研究者详细考察了伴侣蛋白对淀粉样形成的影响。体外直接研究伴侣蛋白对淀粉样纤维形成的影响是重要途径。本综述介绍了常用于控制和监测纤维形成时间过程、以及检测伴侣蛋白与成纤维蛋...
阐明蛋白质基超结构分子组装机制对开发生物材料至关重要。单一淀粉样蛋白α-突触核蛋白在不同成纤过程中可形成两种形态不同的淀粉样纤维：卷曲纤维（CAF）和直纤维（SAF）。通过离心膜过滤预形成的α-突触核蛋白寡聚体可互斥地产生CAF，而搅拌孵育其单体则产生SAF，分别对应双协同成纤和成核依赖成纤模型。CAF与SAF二级结构差异导致其形态...
胰岛淀粉样多肽（IAPP）是 37 氨基酸多肽激素，与胰岛素共同分泌于胰腺 β 细胞颗粒。IAPP 可形成毒性寡聚体和淀粉样纤维，与 2 型糖尿病相关。本文 NMR 分析显示，游离及与胰岛素结合的 IAPP 均保留残余二级结构。化学位移、15N 弛豫及 49 ns 副本交换分子动力学模拟表明，残基 11-18 的瞬时螺旋结构对胰岛素...